Polyelektrolytkomplexe aus schwer löslichen Arzneistoffen und basischen Polymeren zur gezielten Arzneistofffreisetzung

Die Erhöhung der peroralen Bioverfügbarkeit schwer löslicher Arzneistoffe ist eine dergrößten pharmazeutisch-technologischen Herausforderungen der Gegenwart. Ziel derArbeit war die Verarbeitung von schwer löslichen, sauren Arzneistoffen mitpharmazeutisch genutzten, basischen Polymeren zu Wirkstoff-Polymer-Assoziaten(Polyelektrolytkomplexen), deren physikochemische Charakterisierung undUntersuchungen zur gezielten Wirkstofffreisetzung aus diesen Komplexen.Im Rahmen dieser Arbeit wurden neuartige Polyelektrolytkomplexe mit Hilfe vonSchmelzextrusionsverfahren hergestellt. Am Beispiel des Modellarzneistoffes Naproxenund einem basischen Polymethacrylat (EUDRAGIT® E PO) wurde im Kleinstmaßstab(Dynamische Differenzleistungskalorimetrie, Heiztischmikroskopie, Gordon-Taylor-Gleichung) die Möglichkeit einer intermolekularen Säure-Base-Reaktion in der Schmelzeüberprüft. Das Herstellungsverfahren wurde erfolgreich mit unterschiedlichen Arzneistoff-Polymer-Verhältnissen auf einen Zweischneckenextruder mit einem Durchsatz von biszu 1,4 kg pro Stunde übertragen.Mittels Thermoanalyse und Röntgenstrukturanalyse wurde die Bildung eineseinphasigen amorphen Systems aus Naproxen und EUDRAGIT® E PO bestätigt. EineSäure-Base-Interaktion während des Herstellungsprozesses wurde überspektroskopische Verfahren nachgewiesen. Die Ausbildung der Interaktion wurdeerstmalig mittels FT-IR- und Raman-Spektroskopie "in-situ" beobachtet. ElektrostatischeWechselwirkungen zwischen den entgegengesetzt geladenen Molekülen führten zustabilen amorphen Systemen trotz niedriger Glasübergangstemperatur (~35°C) und trotzhoher Rekristallisationstendenz des Wirkstoffs. Die physikalische Stabilität derhergestellten Extrudate wurde durch Lagerungsversuche gemäß den ICH-Richtlinien beiIntermediär- und Langzeitbedingungen bestätigt.Das Freisetzungsverhalten der Polyelektrolytkomplexe konnte in demineralisiertemWasser durch die Zugabe von pH-neutralen Elektrolyten gezielt beeinflusst werden.Ausgelöst durch den Elektrolyt-Stimulus kam es zu einem "Burst"-Effekt. DerFreisetzungsverlauf näherte sich dem Profil der gut löslichen Salzform des Naproxensan. Der Effekt war dabei sowohl von der Art als auch von der Konzentration deseingesetzten Elektrolyten abhängig. Die Intensität des Effektes nahm mit steigendemAnionen-Radius des Elektrolyten ab.Tabletten mit einer Beladung von 98,5% Polyelektrolytkomplex konnten entwickelt undhergestellt werden. Durch die Ionen im Phosphatpuffer pH 6,8 Ph. Eur. wurde derArzneistoff über 24 Stunden verzögert freigesetzt. Eine Freisetzungskinetik 0. Ordnungkonnte durch Oberflächenerosion der Tabletten erreicht werden. Durch Einsatzzerfallsbeschleunigender Hilfsstoffe wurden Zweischichttabletten entwickelt, die mit einerschnellfreisetzenden und einer retardierenden Seite ein biphasischesFreisetzungsverhalten zeigten.Das grundlegende Konzept, durch eine in der Schmelze stattfindende Säure-Base-Reaktion einen Polyelektrolytkomplex herzustellen, der bei Elektrolytzugabe denWirkstoff gezielt freigibt, wurde in der vorliegenden Arbeit für weitere Arzneistoffe und einPolymer bestätigt.Im Rahmen der Arbeit wurde ein neuer Ansatz zur Verarbeitung schwer löslicher, saurerArzneistoffe entwickelt und vorgestellt. Dieser erlaubt es, die Löslichkeit undLösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen Wirkstoffen zu erhöhen.Stabilitätsnachteile der Salzformen von Arzneistoffen entfallen durch die Bildung desPolyelektrolytkomplexes. Unterschiedlich modifizierte in-vitro-Freisetzungsprofilekonnten durch die Zugabe von Elektrolyten und Puffermedien erreicht werden. Somitlassen sich mehrschichtige Tabletten mit maßgeschneiderten Freisetzungseigenschaftenherstellen.